El título de la entrada de hoy parafrasea el tuit de @centinel5051, que enlazaba el artículo que vengo a tratar hoy.
Investigadores del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) han desarrollado un fármaco que logra, tanto en ratones como en primates no humanos, reducir la obesidad y mejorar el perfil de síndrome metabólico de manera estable, reversible y sin la aparición de efectos adversos incluso a largo plazo.
El trabajo, publicado en Cell Metabolism, compila una buena serie de experimentos en los que se pone a prueba la efectividad de dos inhibidores de PI3K, una familia de enzimas responsable de la formación de fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (o PIP3).
Hasta ahora, diversas líneas de investigación han relacionado la actividad de las PI3K en procesos vinculados al envejecimiento, la regulación energética, la salud cardiovascular o la respuesta inmunológica 1, con beneficios para la salud hallados principalmente tras la reducción en la actividad de estas enzimas.
Este fue el punto de partida desde el que se adentraron los investigadores del CNIO a estudiar si estos efectos sobre la salud se obtienen también tras la inhibición farmacológica de PI3K. Esto resulta especialmente relevante si se pretende plantear la aplicabilidad clínica de un compuesto.
El trabajo se realizó en varias fases. En un primer momento, se asignó aleatoriamente un tratamiento con vehículo o uno de dos inhibidores, CNIO-PI3Ki o GDC-0941, a dos grupos de ratones: control, bajo una dieta estándar, y ratones con obesidad inducida por dieta alta en grasas (44% más de peso).
Los resultados son, sencillamente, espectaculares.
Tras una sola administración por vía intragástrica se logró un aumento en marcadores de termogénesis en tejido adiposo marrón (a.k.a. «aumento de metabolismo») y una reducción de la glucosa en sangre en ayunas hasta niveles normales. Estos efectos se produjeron a partir de una hora post administración intragástrica y un pico de actividad máxima las 6 y 2 horas, respectivamente. No se observó ninguna diferencia entre ratones 24 horas después de la administración en ninguna de las dos variables, lo que indica una eliminación del compuesto del organismo.
Una segunda fase fue el tratamiento a corto plazo. Durante diez días se administró diariamente CNIO-PI3Ki por vía intragástrica. Al final de este periodo se observó una disminución de la obesidad (reducción de tejido adiposo) hasta un nivel similar al de ratones control, en los cuales no se observó ninguna consecuencia por la administración del inhibidor.
Es interesante señalar que esta reducción se produjo a pesar de no ocurrir cambios en la cantidad ni calidad de las dietas (estándar vs. alta en grasas).
Otro de los aspectos importantes que se investigaron en este trabajo fue la acumulación de grasa visceral y hepática. Como en el resto de variables, el tratamiento con CNIO-PI3Ki redujo significativamente los niveles de esteatosis y adiposidad visceral con respecto a los ratones tratados con vehículo.
La tercera fase fue una repetición de la anterior, modificando la forma de administración y la duración del tratamiento. En esta ocasión, se disolvió el inhibidor en la bebida de los animales a una concentración similar a la dosis administrada anteriormente por vía intragástrica.
No hubo signos de hepatotoxicidad a los dos meses y medio de finalizar el tratamiento. Por su parte, la pérdida de peso se estabilizó a los cincuenta días de tratamiento en un 20% menos con respecto a los ratones que sólo bebían agua, habiéndose alcanzado de forma progresiva y a ritmo constante.
Como en el experimento de corta duración, no hubo cambios en la cantidad de comida ingerida diariamente por los ratones, ni tampoco, como en el estudio anterior, pérdida de masa magra.
Otras mejoras en marcadores de salud se observaron en los ratones obesos bajo tratamiento. En concreto, se produjo una reducción en los niveles de leptina, triglicéridos, colesterol e IL-6, un marcador de respuesta inflamatoria.
Estos resultados son significativos ya de por sí. Pero por si fuera poco, todavía hay más.
Hasta ahora, los experimentos implicaban ratones normales, cuya diferencia de peso viene dada por una dieta diferente. Sin embargo, cuando se replicó en ratones genéticamente carentes de leptina, se obtuvo un resultado similar. Es importante señalar esto porque la obesidad desarrollada en este modelo deriva de la sobreingesta, no del tipo de dieta que se sigue.
Pero quizá lo más relevante de este trabajo sea que todos estos efectos ocurren también en primates no humanos. Igual que en los ratones mutantes y los sometidos a una dieta hipercalórica, el tratamiento a largo plazo con dosis baja de CNIO-PI3Ki redujo la obesidad gracias a la pérdida de grasa y se mejoraron los marcadores de síndrome metabólico (adiposidad, glucemia, sensibilidad a la insulina, salud cardiovascular). Ni durante el tratamiento, ni a las doce semanas de su finalización, se observó síntoma alguno de toxicidad o disconfort en la conducta de los sujetos con el inhibidor.
Otro aspecto positivo a tener en cuenta es la reversibilidad de los efectos. Aunque pueda parecer que no es así y lo que se busque sea un resultado a largo plazo, que la ausencia de tratamiento provoque un nuevo aumento de peso y la vuelta a una bioquímica patológica es síntoma de que la medicación no está modificando el metabolismo de manera irreversible. Lo cual desde el punto de vista toxicológico es muy positivo, ya que sugiere (y en este caso, demuestra) que no existe acumulación ni toxicidad tras el uso continuado.
No es la primera vez que se trata de desarrollar un fármaco contra la obesidad. Sin embargo, parece que este cumple con todos los requisitos para, de verdad, ser un candidato con futuro para la comercialización. Funciona en primates no humanos, obtiene unos resultados estables y robustos, y no presenta efectos adversos. Todo esto con una administración oral y una dosis baja que no muestra toxicidad asociada al consumo continuado.
Estoy deseando ver por dónde sigue. Desde luego, no debería interpretarse, en mi opinión, como el hallazgo de una pastilla mágica que te hace adelgazar a pesar de que comas porquería (aunque parece que así es). En la mayoría de casos, la obesidad es consecuencia de malos hábitos alimentarios, y la educación nutricional debe ser la primera línea de fuego contra este trastorno. Sin embargo, si fuera así de fácil no estaríamos donde estamos.
La obesidad es un fenómeno complejo que en muchísimos casos no se puede afrontar únicamente con modificación de conducta. A veces es necesario algo más. Para estos casos, así como para los trastornos asociados (entre ellos, el síndrome metabólico) la posibilidad de acceder a este tipo de fármacos es muy, muy prometedora.
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